IRW-PRESS: Medigene AG: Medigene präsentiert effizientes 6-Tage TCR-T-Therapie- Produktionsverfahren mit ausgeprägten Stammzelleigenschaften Planegg/Martinsried (27.06.2024 / IRW-Press) Die Medigene AG (Medigene oder das "Unternehmen", FWB: MDG1, Prime Standard) ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Erforschung und Entwicklung von T-Zell-Immuntherapien für solide Tumore konzentriert, gibt heute auf dem 7. Cell and Gene Therapy In-Depth Focus Summit vom 27. bis 28. Juni 2024 in Peking, China, einen umfangreichen Überblick über seinen Leitkandidaten MDG1015, eine T-Zell-Rezeptor- modifizierte T-Zell-Therapie (TCR-T) der dritten Generation. MDG1015 ist auf dem Weg in die klinische Entwicklungsphase und zielt auf das Krebs-Testis-Antigen (CTA) NY-ESO-1 / LAGE-1a (New York esophageal squamous cell carcinoma 1 / L Antigen Family Member-1a) ab und wird durch das firmeneigenen kostimulatorische PD1-41BB Switch-Protein (CSP) verbessert. Die Präsentation mit dem Titel "MDG1015: a 3rd Generation TCR-T Therapy Incorporating the PD1-41BB Costimulatory Switch Protein, Advancing to the Clinic" ist auf der Website von Medigene unter https://medigene.de/wissenschaft/abstracts/ verfügbar. "Die gezielte Behandlung von Tumoren, die CTAs exprimieren, hat bereits vielversprechende klinische Ergebnisse erbracht, dennoch besteht nach wie vor die Notwendigkeit, die Wirksamkeit, Sicherheit und Dauerhaftigkeit des Ansprechens nicht nur bei seltenen Indikationen, sondern auch bei häufigeren soliden Tumorarten zu verbessern. Wir gehen diese Herausforderungen mit einer umfassenden Strategie an, die mit der Entwicklung eines erstklassigen TCRs beginnt, der sensitiv, spezifisch und sicher ist (3S TCR). Darüber hinaus sorgt unser innovativer Ansatz nicht nur für eine verstärkte Funktionalität der TCR-T-Zellen durch die Kombination unserer 3S-TCRs mit dem PD1-41BB-CSP, sondern legt auch großen Wert auf den Herstellungsprozess des Arzneimittels (AM). Dieser Prozess ist für die Herstellung wirksamer, sicherer und dauerhafter TCR-T-Therapien von entscheidender Bedeutung", erklärte Kirsty Crame, MD, VP Clinical Strategy & Development. "Wir konzentrieren uns auf die Optimierung der AM-Zusammensetzung, um die Ex-vivo- Herstellungsdauer zu verkürzen und damit die Gesamtdauer der Therapie, die sogenannte vein-to-vein-Zeit, für die Patienten zu reduzieren. Dies wird bei gleichzeitiger Aufrechterhaltung der höchsten Anforderungen an Sicherheit, Wirksamkeit und Dauerhaftigkeit erreicht." Ein Vorteil der Kombination des PD1-41BB CSP mit den 3S-TCRs des Unternehmens hat sich in zahlreichen In-vitro-Tests gezeigt, die eine erhöhte TCR-T-Zellproliferation, eine überlegene TCR-T-Zellfunktionalität sowie eine schnelle und konsistente Eliminierung von Tumorzellen im Vergleich zu TCR-T-Zellen ohne CSP zeigten. Dieser Effekt ist nachweislich "gated", d.h. er tritt erst auf, nachdem der 3S-TCR an sein spezifisches Zielmolekül gebunden hat. Dies ist ein wichtiges Sicherheitsmerkmal der TCR-T-Programme der dritten Generation von Medigene. Darüber hinaus hat Medigene einen effizienten 6-tägigen Herstellungsprozess entwickelt, der die Anreicherung von CD8+ T-Zellen unter Beibehaltung ihrer Stammzelleneigenschaften ermöglicht. Forschungsergebnisse zeigen, dass AM mit mehr stammzellähnlichen Eigenschaften eine höhere Wirksamkeit und länger anhaltende Reaktionen aufweisen. Durch den Einbau des PD1-41BB CSP entfällt die Notwendigkeit von CD4+ T-Zellen innerhalb der AM, so dass CD8+ T-Zellen die notwendigen Zytokine, die von den CD4+ Zellen bereitgestellt worden wären, unabhängig produzieren können. Dieser Ansatz mindert die mit CD4+ T-Zellen verbundenen potenziellen Risiken und kann sowohl die Sicherheit als auch die therapeutische Wirksamkeit der Behandlung erhöhen. Der Investigational New Drug (IND)- Antrag für Medigenes führendes TCR-T-Programm MDG1015 ist für das dritte Quartal 2024 und der Clinical Trial Application (CTA)-Antrag für das vierte Quartal 2024 geplant. Die klinischen Anwendungsgebiete für MDG1015 wurden in erster Linie auf Grundlage eines erheblichen ungedeckten medizinischen Bedarfs, des Vorhandenseins des Zielmoleküls und/oder der PD-L1-Expression ausgewählt. Dies führte zur Auswahl von Magenkrebs, Eierstockkrebs, myxoiden/rundzelligen Liposarkomen und synovialen Sarkomen als erste klinische Indikationen. Vorbehaltlich zusätzlicher Finanzierung wird die Aufnahme des ersten Patienten bis Ende 2024 erwartet. Auf der Grundlage dieses Zeitplans will das Unternehmen im vierten Quartal 2025 erste Daten aus der Dosis-Steigerungsphase vorlegen. Über Medigene AG Medigene AG (FWB: MDG1) ist ein immunonkologisches Plattformunternehmen, das sich auf die Entwicklung von differenzierten T-Zell-Therapien zur Behandlung von soliden Tumoren spezialisiert hat. Die End-to-End-Plattform umfasst mehrere proprietäre und exklusive Technologien, die es dem Unternehmen ermöglichen, optimale T-Zell-Rezeptoren sowohl gegen Krebs-Testis-Antigene als auch gegen Neoantigene zu generieren. Diese T-Zell-Rezeptor-modifizierte (TCR)-T-Zellen werden dann verbessert, um erstklassige, differenzierte TCR-T-Therapien für mehrere solide Tumorindikationen zu entwickeln, wobei die Arzneimittelzusammensetzung hinsichtlich Sicherheit, Wirksamkeit und Beständigkeit optimiert ist. Die End-to-End-Plattform bietet Produktkandidaten sowohl für die eigene Therapeutika-Pipeline als auch für Partnerschaften. Medigenes führendes TCR-T-Programm MDG1015 ist auf Kurs für den IND-Antrag im 3. Quartal 2024 und den CTA- Antrag im 4. Quartal 2024. Für weitere Informationen besuchen Sie bitte https://medigene.de/. Über Medigenes MDG1015-Programm MDG1015 ist eine neuartige TCR-T-Therapie der dritten Generation, die auf NY-ESO-1 / LAGE-1a abzielt, ein gut angreifbares und validiertes Krebs-Hoden-Antigen, das in verschiedenen Tumorarten vorkommt. MDG1015 enthält unseren NY-ESO-1 / LAGE-1a TCR mit optimaler Affinität (sensitiv, spezifisch und sicher) in Kombination mit unserem proprietären PD1-41BB-kostimulatorischen Switch-Protein, das die PD1/PD-L1-Hemmungsachse blockiert und gleichzeitig die T-Zelle über den gut beschriebenen 4-1BB-Signalweg aktiviert, was die Aktivität und Persistenz der TCR-T-Zellen in der feindlichen Tumormikroumgebung erhöht. MDG1015 durchläuft derzeit IND/CTA-Zulassungsstudien, wobei die IND/CTA-Zulassung in der zweiten Hälfte des Jahres 2024 erwartet wird. Über Medigenes kostimulatorisches PD1-41BB-Switch-Protein Checkpoint-Inhibition über den PD-1/PD-L1-Signalweg: Es ist bekannt, dass solide Tumorzellen speziell von aktivierten T-Zellen abgetötet werden können. Die Tumorzellen können diesen Angriffen entkommen, indem sie hemmende Moleküle auf ihrer Oberfläche exprimieren, so genannte "Checkpoint-Proteine" wie den "Programmed Death Ligand 1" (PD-L1). In diesem Fall werden T-Zellen inaktiviert, die PD-1, den natürlichen Rezeptor für PD-L1, exprimieren. Die Expression von PD-L1 durch Tumore stellt also einen adaptiven Immunresistenzmechanismus dar, der zum Überleben und Wachstum von Tumoren führen kann. Der kostimulatorische Signalweg über 4-1BB (CD137): Eine effektive Immunreaktion von T-Zellen auf Antigene erfordert typischerweise, dass neben der primären Stimulation durch das Antigen über den T-Zell-Rezeptor (TCR) auch kostimulatorische Signale empfangen werden. Die intrazellulären Signaldomänen des 4-1BB-Proteins bieten einen gut charakterisierten Weg zur positiven Verstärkung der T-Zell-Reaktionen. Das kostimulatorisches PD1-41BB Switch-Protein von Medigene macht sich die Bindung von PD-1 auf den T-Zellen an PD-L1 auf Tumoren zunutze. Im Switch-Protein wurde die hemmende Signaldomäne von PD-1 durch die aktivierende Signaldomäne von 4-1BB ersetzt. Infolgedessen leitet das Switch-Protein anstelle des normalerweise hemmenden Signals via PD-1 ein aktivierendes Signal an die TCR-T-Zellen weiter. Dadurch können sich die PD1-41BB-modifizierten TCR-T-Zellen in Gegenwart von PD-L1-positiven Tumorzellen stark vermehren und bei wiederholter Exposition eine stärkere Abtötung der Tumorzellen vermitteln. Außerdem verbessern die durch das Switch-Protein übermittelten Signale auch die metabolische Fitness von TCR-T-Zellen und ermöglichen ihnen eine bessere Funktionalität trotz niedrigem Glukosespiegel oder hohen Mengen des immunsuppressiven Faktors TGFß - beides Merkmale, die typisch für eine stark feindselige Umgebung um den Tumor herum sind. Aus Gründen der leichteren Lesbarkeit wird auf eine geschlechterspezifische Differenzierung verzichtet. Entsprechende Begriffe gelten im Sinne der Gleichbehandlung für beide Geschlechter. Medigene AG Pamela Keck Tel.: +49 89 2000 3333 01 E-Mail: investor@medigene.com Falls Sie die Zusendung von Informationen über Medigene zukünftig nicht mehr wünschen, bitten wir um eine entsprechende Mitteilung per E-Mail (investor@medigene.com), wir werden Sie dann von unserer Verteilerliste streichen. Aussender: Medigene AG Lochhamer Straße 11 82152 Planegg/Martinsried Deutschland Ansprechpartner: Medigene PR/IR Tel.: +49 89 2000 3333 01 E-Mail: investor@medigene.com Website: www.medigene.de

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